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神戸アイセンター病院では、重い網膜の病気が原因となり網膜の機能が失われた患者さんの視機能の再生を目指した臨床研究を進めています。
これまでに、神戸アイセンター病院の前身である神戸市立医療センター中央市民病院眼科と先端医療センター病院眼科は理化学研究所網膜再生医療研究開発プロジェクトチーム（高橋政代リーダー）と共同で、加齢による網膜色素上皮(RPE：注釈３)細胞の異常が原因で、高齢者の主要な失明原因となる病気のひとつである「滲出型加齢黄斑変性」（注釈1）の患者さんを対象に、新しい治療としてiPS 細胞（注釈２）から作製した網膜色素上皮（RPE）細胞移植の安全性の確認を主な目的として臨床研究を行って参りました。2014年には先端医療センター病院で自家iPS 細胞（患者さんご自身の細胞から作成したiPS 細胞）由来RPE 細胞が1名の患者さんに移植され、2017年には中央市民病院と大阪大学医学部附属病院で同種iPS 細胞（他人の細胞から作成したiPS 細胞）由来RPE細胞が5名の患者さんに移植されました。その結果、治療を受けた患者さんには重大な合併症はなく、他人の細胞を移植することによる免疫拒絶反応に対しても安全性が確認され、患者さんの視力が保たれることが解りました。
これらの結果を受け、現在下記の2つの臨床研究が進められています。

【研究の背景】
網膜色素変性は、遺伝子変異を原因として網膜の視細胞が失われていく進行性の難病です。国の指定難病の一つであり、罹患者数は4000～8000人に1人とされ、厚生労働省による難病医療受給者証所持者数（2019年度）は23,263人です。成人の視覚障害原因疾患としては緑内障、糖尿病網膜症に次ぐ第3位となっています。
病気の進み方には個人差がありますが、通常、最初に現れる症状は、夜や薄暗い屋内でものが見えにくくなる「夜盲」です。その後、「視野狭窄」が少しずつ進行し、見える範囲が周辺部分から中心に向かい狭くなっていき、完全失明に至ることもある疾患です。
この病気の原因となる遺伝子は多数知られていますが、日本国内では遺伝子検査により、半数程度の患者さんで原因となる遺伝子が判明します。現在の所、確立した治療法はなく、遺伝子治療や薬剤治療、人工網膜等の研究開発が国内外で行われていますが、治療効果が十分であるとは言えません。
そこで、iPS細胞から作製した網膜を移植することにより、視機能を回復させる新しい治療法の開発を目指してこの臨床研究を開始しました。具体的には、iPS細胞から視細胞を多量に含む立体的な網膜組織（網膜シート）を作製し、患者さんの網膜に移植します。動物実験では、移植された視細胞が生着し機能することが確認されており、盲目のマウスが光に反応するようになったことを示唆する結果が得られています（網膜シート移植の概念図を参照）。

【研究計画】
①主な目的
・安全性の評価で、細胞の増殖や免疫拒絶反応などについての評価を行います。また、有効性については、網膜感度、視野などの検査を行い、視機能について評価します。
②移植した細胞
・網膜色素変性は遺伝性の疾患のため、患者さん本人のiPS細胞は使用できないため、他人のiPS細胞を使用し製造した網膜シートを移植しました。
③対象となる患者さん
・20歳以上の男女で、視力0.2未満、視野狭窄が進んだ重度の網膜色素変性と診断されている方
④目標症例数
・２例（募集は終了いたしました）
⑤観察期間
・移植後1年間
⑥実施体制
・実施医療機関（再生医療等提供機関）は神戸市立神戸アイセンター病院（単施設）で、網膜シートの製造は大日本住友製薬株式会社が行いました。
【進捗】
○進行状況
・2020年10月より移植を開始し、2例目の移植が終了しており、移植後1年間の観察期間中です。今後の研究の進捗については、当院からのお知らせをご覧ください。

網膜シート移植の概念図

【研究の背景】
本臨床研究では、これまで対象としていた加齢黄斑変性だけでなく、RPE細胞が変性したり、機能が落ちることで目が見えにくくなる様々な病気が含まれる「網膜色素上皮（RPE）不全症」の患者さんを対象に移植を行い、効果と安全性を調べています。

【研究計画】
①主な目的
・RPE不全症に含まれる病気のうち、どの病気にRPE細胞移植の効果が期待できるかを調べることと、移植の効果を調べるために行う検査方法　　　について評価します。
②移植する細胞
・今回の研究でも、京都大学iPS細胞研究所(CiRA)で事前に作製し、十分に細胞の特性と安全性が確認されている同種（ヒト）iPS細胞をRPE細　　　胞に変化させたものを使用します。そして、その細胞を患者さんの眼に移植します（RPE細胞移植概念図を参照）。
③対象となる患者さん
・20歳以上の男女で、視力0.3以下、または視野検査において視野欠損が認められるRPEに含まれる網膜変性疾患と診断されている方です。ま　　　　た、移植の前に患者さんのHLA（Human Leukocyte Antigen＝ヒト白血球抗原：注釈4）が、移植する細胞のHLAと一致するかを調べる検査を　　　行いますが、HLAが合わない場合でも、免疫抑制剤等を投与することで、研究に参加していただくことが可能です。
④目標症例数
・50例（募集は終了いたしました）
⑤移植後の観察期間
・４年間
⑥実施体制
・実施医療機関（再生医療等提供機関）は神戸市立神戸アイセンター病院で、理化学研究所で製造したRPE細胞使って、神戸アイセンター病　　　　院・網膜再生細胞加工施設（KEC-fRR：旧FRRM）において、移植する細胞を準備します。なお、本臨床研究では、移植したRPE細胞が広い範　　　囲で均一に生着しやすくなるように工夫がなされています。
【進捗】
○進行状況
・2021年3月より移植を開始しています。今後の研究の進捗については、当院からのお知らせをご覧ください。

RPE細胞移植の概念図

注釈：
1.　加齢黄斑変性とは：
加齢に伴って発症する網膜の中心部分（黄斑）の変性で、主な原因はRPEの老化（機能低下）によるものと考えられています。加齢黄斑変性のうち、日本人に特に多い滲出型加齢黄斑変性は、RPEの下から異常な血管が生えてきて網膜がダメージを受けるもので、現在の治療法としては、血管ができるのを抑える薬の硝子体内注射（アイリーア®、ルセンティス®など）が行われています。これは初期の症例には有効ですが、症状が進んだ場合には効果は低く、視機能を維持・回復させるためには、網膜を保護するRPEの再建が必要です。

2.　iPS細胞とは：
皮膚や血液などの体細胞に、いくつかの因子（遺伝子）を作用させることによって作り出された、様々な組織や臓器の細胞に分化する能力（多能性）と、ほぼ無限に増殖する能力を持った、人工多能性幹細胞（induced pluripotent stem cell）のことです。2006年に、京都大学の山中伸弥教授が世界で初めて作製に成功しました。

4.　HLA（Human Leukocyte Antigen＝ヒト白血球抗原）とは：
血液中の赤血球にはA型、B型、AB型、O型などの血液型があり、輸血の際には血液型を一致させないといけません。同様に、白血球をはじめとする全身の細胞にはHLA（Human Leucocyte Antigen、ヒト白血球抗原）と言われる型があり、自分の細胞と他人の細胞を見分けるための目印となっています。これが異なるヒトの間で細胞や臓器を移植すると、身体の中でそれらを排除しようとする「免疫拒絶反応」が起こります。
私たちが2回目に行ったiPS細胞由来RPE細胞に関する臨床研究では、京都大学iPS細胞研究所が事前に作製した日本人に最も多いHLA型を拒絶反応が起きにくい組み合わせで持つ人の細胞から作製された同種iPS細胞をRPE細胞に変化させたものを、同じHLA型を持つ患者さんに移植することで、「免疫拒絶反応」を抑えることができました。
移植する前に患者さんのHLAを検査することで、HLAが合わない場合でも、拒絶反応を調べる検査を定期的に行い、一定期間免疫抑制剤を投与することで、安全に移植を進めることが出来ます。

臨床研究とは人を対象として行われる医学研究のことです。病気の予防・診断・治療方法の改善や病気の原因の解明、患者さんの生活の質の向上を目的として行われます。そこでは、長時間かけて発症する病気や、稀にしか見られない病気も対象になりますし、すでに行われている治療の効果やその予後を観察していくこともあります。医療に活用できる確かな情報とするため、患者さんにご協力いただいて行われるのが臨床研究です。

新しい薬が医療の現場で多くの患者さんに使えるようになるためには、事前に十分な効き目と副作用を確かめる事が必要です。この「薬の候補」の有効性と安全性を確認し、国に薬として認めてもらうための、人を対象とした臨床試験のことを「治験」と呼びます。治験は人を対象としていますので薬機法とGCPのもと厳しく管理され、患者さんの人権や安全を守り、適正に実施されるようになっています。
　現在使用されている薬も、この「治験」に多くの方が協力いただいたことで誕生しました。
治験についての詳細は厚生労働省「治験」ホームページをご参照ください。
（参考）厚生労働省「治験」HP：https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/chiken.html

当院では、診療情報（診療で得られたデータ）を用いて研究を行うことがありますが、その場合は、国が定めた倫理指針に基づき、インフォームド・コンセントを受けて実施しております。またインフォームド・コンセントを受けない場合には、オプトアウトの手続きを取っています。

オプトアウトとは、患者さんへ研究内容を説明し同意を頂く代わりに、情報（研究の概要）を通知又は公開し、研究が実施又は継続されることについて患者さんが拒否できる機会を保障する手法のことを言います。

当院では研究活動の不正行為防止及び公的研究費の不正使用防止等に取り組んでいます。

地方独立行政法人神戸市民病院機構　
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